揭示癌細(xì)胞逃避T細(xì)胞“追殺”的核心通路，CRISPR技術(shù)發(fā)現(xiàn)182個(gè)潛在免疫療法靶點(diǎn)

免疫治療是通過調(diào)動(dòng)癌癥患者自身的免疫系統(tǒng),增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能來消除癌癥的治療方法，被稱為癌癥治療的“第三次革命”。但問題在于，僅部分患者能夠從免疫療法中受益，大部分患者對(duì)該療法沒有反應(yīng)。因此，找到癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制將促使免疫療法的進(jìn)一步普及，為更多癌癥患者帶來生存的希望。

近日，由多倫多大學(xué)唐納利細(xì)胞與生物分子研究中心的Jason Moffat教授領(lǐng)導(dǎo)的一支研究團(tuán)隊(duì)在《Nature》發(fā)布了一篇題為Functional genomic landscape of cancer-intrinsic evasion of killing by T cells的文章，利用基因編輯工具CRISPR突破性地鑒定出182個(gè)癌癥中固有的免疫逃逸基因，繪制了癌細(xì)胞逃離免疫系統(tǒng)殺傷的基因圖譜，為免疫療法在不同類型的患者及癌癥中的有效應(yīng)用鋪平了道路。

腫瘤的異質(zhì)性是阻礙免疫療法救治患者的重要因素，該報(bào)告的共同主要作者、多倫多大學(xué)唐納利細(xì)胞與生物分子研究中心的Keith A. Lawson說：“重要的是，不僅要找到可以調(diào)節(jié)一種癌癥模型中免疫逃逸的基因，而且要找到在多種癌癥模型中操縱癌細(xì)胞的基因，這將成為治療靶點(diǎn)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用CRISPR-Cas9技術(shù)，構(gòu)建了一個(gè)能夠敲除19069種編碼蛋白的基因的向?qū)NA（gRNA）庫，隨后敲除了來自乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和皮膚癌的6種不同癌細(xì)胞系中編碼蛋白的基因，并將這些癌細(xì)胞與殺傷性T細(xì)胞（CTL）放在一個(gè)培養(yǎng)皿中，從而觀察哪些基因的敲除使癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的攻擊更具耐性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，182個(gè)“核心癌癥固有免疫逃逸基因”，這些基因的缺失使癌細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的攻擊更具有抗性。更為重要的是，其中很多基因以前未發(fā)現(xiàn)與免疫逃逸存在聯(lián)系。

繪制癌細(xì)胞固有的逃避CTL的核心基因和途徑

另外，這項(xiàng)研究還顛覆了人們對(duì)癌細(xì)胞的一些認(rèn)知。自噬是細(xì)胞加速循環(huán)利用其成分以減輕壓力后損傷的過程，先前的研究表明，與自噬有關(guān)的基因是細(xì)胞逃避應(yīng)激的關(guān)鍵，因此靶向癌細(xì)胞的自噬基因或許是增強(qiáng)癌癥對(duì)免疫療法的敏感性的重要手段。然而在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)成對(duì)刪除某些自噬基因會(huì)使細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞殺傷具有抵抗力。

也就是說，如果腫瘤已經(jīng)在一個(gè)自噬基因中包含突變，那么將免疫療法與靶向另一種自噬基因的藥物相結(jié)合的治療方法將使患者的病情惡化。

Moffat說：“我們發(fā)現(xiàn)了癌癥基因依賴性的*反轉(zhuǎn)，基因背景、存在什么樣的突變，在很大程度上決定了第二種突變的引入是否會(huì)在耐藥性或敏感性上對(duì)治療產(chǎn)生影響。”

總之，這項(xiàng)研究擴(kuò)展了人們對(duì)癌細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制相關(guān)的遺傳路徑的了解，對(duì)于開發(fā)新的癌癥免疫療法具有重要意義。